二零零八年九月十五日

控制多发性硬化
文/金·m·诺顿
郑重声明
第二十卷第十九期，第28页

一种古老的抗癌药物和几项有希望的临床试验给那些与癌症毁灭性影响作斗争的人带来了希望。

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统的慢性疾病，它会破坏髓磷脂并留下疤痕组织，从而破坏或中断通往大脑、脊髓和视神经的神经冲动。目前尚不清楚导致多发性硬化症的原因，但研究人员认为这是一种自身免疫性疾病，可能与日晒减少、维生素D水平低、维生素B12缺乏、饮食问题和某些遗传易感性患者的工业毒素等因素有关。

多发性硬化症患者有接近正常的预期寿命，他们的病情可以在症状出现时得到有效的控制。然而，对于美国40万名多发性硬化症患者——以及每周确诊的200多名患者来说，诊断之路可能漫长而令人沮丧。神经学家、国家多发性硬化症协会研究和临床项目执行副总裁约翰·r·里切特医学博士说，虽然医生们进行了一次又一次的检查，以消除其他可能的疾病，但多发性硬化症的症状仍有时间恶化，并造成更大的损害。

与此同时，研究人员正在努力阻止那些被诊断患有多发性硬化症的人病情的恶化。巴尔的摩约翰霍普金斯医学中心最近的一项研究报告了使用极高剂量环磷酰胺的成功。这种疗法被称为HiCy，包括连续4天静脉注射每公斤50毫克环磷酰胺(总共每公斤200毫克)，然后在HiCy治疗结束后6天静脉注射每公斤5微克的粒细胞集落刺激因子，直到中性粒细胞绝对计数连续2天超过每升1 × 109个细胞。

“这相当于每天大约3.5克环磷酰胺，持续四天[每个周期14克]，与之前使用的环磷酰胺方案相比，这是一个极高的剂量。“环磷酰胺被证明是一种有效的治疗方法，用于那些患有严重疾病和其他治疗难治性的患者，”Bianca Weinstock-Guttman医学博士说，她是纽约州立大学布法罗分校的神经病学副教授。HiCy的目标是根除导致疾病的淋巴细胞(B细胞和T细胞)，同时保留多能性(造血)血液干细胞。

虽然HiCy使用与造血干细胞移植相似的高剂量环磷酰胺，但该过程毒性较小，不需要额外的干预——干细胞动员和自身反应性淋巴细胞再输注通常与增加的副作用相关。

环磷酰胺是一种多发性硬化症研究人员在寻找更好的治疗方法和可能的治愈方法时一直在反复研究的药物。大约从1983年开始，人们就在四天到几周的时间框架内对这种药物进行了不同剂量的研究。约翰霍普金斯大学的研究结果意义重大，因为在9名入组的患者中，8名患者在其他常规多发性硬化症治疗中失败，1名患者在其他初始治疗中超过了标准。

在这项研究中，成功被定义为在扩展残疾状态量表(EDSS)上得分的提高。“多发性硬化症患者的EDSS是0到10的等级，0代表正常，10代表死亡。温斯托克-古特曼说:“纳入约翰霍普金斯大学的研究要求患者在研究开始前的六个月内有一次恶化，或者在过去一年中EDSS增加了一个点，并且在基线脑MRI中至少存在两个增强病变。”约翰霍普金斯大学的研究人员表示，在为期两年的研究过程中，患者的EDSS得分下降了约40%，而在一项衡量身心功能的综合测试中，他们的得分提高了87%。

研究人员还报告说，所有患者都经历了增强病变的减少，其中一名患者没有出现新的病变。6名患者在研究期间完全控制了疾病，没有额外的干预。然而，三名患者有mri相关激活，一名患者也有临床复发，这表明这种干预的益处可能取决于个体的特定反应，”Weinstock-Guttman说。

第一步
控制多发性硬化症，降低EDSS评分，并阻止其进展都依赖于患者被诊断为多发性硬化症，这可能是一个耗时的消除过程。对于多发性硬化症没有明确的测试，也没有明确的疾病表现。“你可以有一屋子的多发性硬化症患者，没有两个人会有相同的症状，”Richert说。由于这种疾病的不同寻常的表现及其模仿许多其他疾病的能力，可能需要数年才能确定正确的诊断。即使在病人被诊断出患有多发性硬化症之后，新的疾病也会被发现，必须常规地排除这些疾病，才能知道病人是否真的患有多发性硬化症或其他最近发现的疾病，Richert补充道。

要诊断多发性硬化症，必须符合某些标准。根据Richert的说法，必须有证据表明中枢神经系统至少有两个区域受到损害，损害必须相隔至少一个月，并且必须排除所有其他可能的诊断。

如果患者出现ms样症状，第一步是医生收集完整的病史和家族史(应该包括过去或现在的症状)，并进行一系列检查。这些评估应该包括心理、情感和语言功能;运动;协调;平衡;和五种感官，根据多发性硬化症协会。

根据患者的病史和神经学检查，其他检查可用于确认诊断并提供中枢神经系统损伤的额外证据。MRI、视觉诱发电位、脑脊液分析和血液检查可以提供多发性硬化症的证据，同时也可以提供继发性损伤的迹象，并排除其他可能的疾病。

MRI是目前检测中枢神经系统不同部位MS病变的最佳技术，可以区分新旧病变或活动性病变。视觉诱发电位测试对于确认多发性硬化症的诊断也很有用，因为它记录了中枢神经系统对刺激的电反应，沿着视觉通路在多发性硬化症中经常受到影响。因为多发性硬化症导致髓磷脂损伤，电反应可以减慢反应时间，这将为多发性硬化症的诊断提供额外的支持。脑脊液分析是这些测试中最不可靠的，因为其他免疫疾病也会出现在脊髓液中，使得MS的诊断不准确。最后，根据多发性硬化症协会的说法，血液检查可以帮助排除本质上类似的其他疾病和状况，如莱姆病、一组被称为胶原血管疾病的疾病、某些罕见的遗传性疾病和艾滋病。

MS的类型
Richert说:“各种症状都有，从运动功能下降，如虚弱到瘫痪，从针扎到感觉丧失，从视力模糊到失明的视力问题，从严重震颤到肠、膀胱、性功能丧失和认知功能下降的协调问题。”他补充说，疲劳、肌肉痉挛和神经性疼痛在多发性硬化症中也很常见。

这种疾病有两种不同的形式，每种形式都有不同的类型。复发缓解，其特点是一系列发作后缓解，影响85%的确诊患者。Richert说:“患者在发作期间会保持稳定，并有一些短暂的进展，可能会出现一些神经功能障碍。”

大约一半的患者诊断为relapse-remitting女士将进步secondary-progressive女士在这种形式的疾病,有更少的稳定和增长的时期活跃的女士”在这个进步的形式的疾病,病人很难治疗,这是我的印象,对于积极relapse-remitting疾病,患者HiCy可以作为二线治疗当其他治疗失败,“歇尔说。

其他不太常见的MS形式是原发性进行性MS，占确诊患者的10%，以及罕见的进行性复发性MS，仅占确诊患者的5%。Richert说，对于进行性复发性MS，原发进行性患者将经历缓慢的恶化，没有缓解和罕见的急性恶化。

治疗
在治疗多发性硬化症时，目标是控制疾病的进展，并在可能的情况下改变其病程。目前有6种经fda批准的治疗复发缓解型疾病的药物。Richert解释了每种药物的作用以及如何使用它们来改变疾病的进展:

•醋酸格拉替默(Glatiramer acetate)是一种非干扰素，它是一种合成蛋白质，模拟髓鞘碱性蛋白，髓鞘碱性蛋白是髓鞘的一种成分，可隔离大脑和脊髓中的神经纤维。这种药物似乎通过充当髓磷脂诱饵来阻断破坏髓磷脂的T细胞。

•米托蒽醌属于抗肿瘤药物。在被批准用于多发性硬化症之前，它被用于治疗某些类型的癌症。在多发性硬化症中，它通过抑制T细胞、B细胞和巨噬细胞的活性起作用，这些细胞被认为是导致髓鞘攻击的罪魁祸首。

•Natalizumab是一种实验室生产的单克隆抗体，旨在阻止血液中可能具有破坏性的免疫细胞穿过“血脑屏障”进入大脑和脊髓。

•有两种干扰素β -1a和一种干扰素β -1b药物是由自然产生的干扰素制造的。这些药物似乎可以延缓两次发作之间的时间，减少活动性病变的数量，并可能减轻发作的严重程度。

控制疾病的进展只是治疗计划的一个组成部分。这种疾病伴随的症状是严重的，会影响患者的工作和社交生活，使他们孤立，容易患上抑郁症。“对症治疗对于治疗多发性硬化症患者至关重要，因为控制这种疾病的衰弱症状可以极大地提高患者的生活质量，”Richert说。

这些疗法可以包括抗痉挛药物，以减少疼痛的肌肉痉挛和改善由于僵硬的行动。“疲劳也是这种疾病的一个衰弱方面;然而，目前还没有fda批准的药物，我们也没有任何大型安慰剂对照研究可供参考，”Richert说。他补充说，非处方药和标签外药物被认为有助于缓解与MS相关的疼痛，并有助于控制尿失禁。

根据多发性硬化症协会的说法，对于进展性多发性硬化症，目前还没有fda批准的疾病改善药物。

希望在路上
在今年4月的美国神经病学学会会议上，来自世界各地的研究人员齐聚一堂，展示了他们在多发性硬化症方面可能取得的突破。尽管仍在研发过程中，但有许多药物已进入2期和3期研究，取得了令人印象深刻的数据。

其中包括免疫抑制单克隆抗体阿仑妥珠单抗，用于从未接受过任何其他疾病改善治疗的复发-缓解型MS患者。数据显示，与干扰素β -1a组相比，MS复发的风险降低了73%，持续积累残疾的风险降低了71%。“这项特殊的研究比较了阿仑单抗和高剂量的干扰素，阿仑单抗似乎为MS患者提供了非常可观的环境效益，”Richert说。

另一种有望进入大型三期试验的实验性药物是fingolimod，据Weinstock-Guttman说，这种药物作用于特定的受体，使活跃的淋巴细胞被困在淋巴结和脾脏中，防止它们迁移到大脑和脊髓。她补充说:“芬戈莫德的额外好处是，它是一种口服疗法，患者很欢迎。”

2期研究结果显示，73%开始接受5毫克芬戈莫德研究的患者在3年后没有复发，68%开始接受1.25毫克芬戈莫德研究的患者没有复发。根据研究摘要，结果还显示平均年复发率为0.2(意味着五年内复发一次)，89%的MRI无活动性脑病变(两年内为84%)。

其他有前景的研究数据的药物包括富马酸衍生物(即BG12)，它正在进行3期临床试验，以及口服药物拉喹莫德，也在进行3期试验。rithert解释说，Rituximab是另一种具有令人印象深刻的2期数据的药物，并且正在作为一种稍微改进的药物进入另一项试验，这种药物更加人性化。

Kim M. Norton是新泽西州的自由撰稿人，专门为各种贸易和消费者出版物撰写与医疗保健相关的主题。可以通过以下方式与她联系kim_norton1@hotmail.com．