二零零七年七月九日

带来热度
贝丝·w·奥伦斯坦著
郑重声明
第19卷第14期，第32页

通过提高温度，一种治疗技术有望以一种高度特异性的方式攻击肿瘤。

加热可以是一种有效的癌症治疗方法——无论是单独使用还是与辐射和/或加热联合使用
一些类型的化疗。临床面临的挑战是如何在不损害附近健康组织的情况下向肿瘤输送适量的热量。

马萨诸塞州切姆斯福德一家军事技术开发公司的分拆公司。他已经开发出一种解决非特异性加热问题的潜在方法。Triton BioSystems, Inc. (TBS)成立于2002年初，前身是Triton Systems, Inc.，该公司开发了一种用于战场修复防弹衣和其他复合材料的方法。战场修复使用饱和的树脂和纳米粒子，当暴露在磁场中会被加热。加热后的树脂可以在复合材料冷却和变硬之前被模压成贴片。在研究人员想知道这种纳米颗粒是否可以用来传递足够的靶向热量来杀死癌细胞之后，这家衍生公司成立了。

TBS的研究人员利用人类乳腺癌细胞培养物和标记有乳腺癌细胞特异性抗体的纳米颗粒进一步发展了这一概念。在这些实验室研究中，研究人员发现，当培养皿暴露于抗体标记的氧化铁纳米颗粒和交变磁场(AMF)中时，乳腺癌细胞被杀死。TBS高级研发主任Robert Ivkov博士说，当抗体靶向和AMF适当时，这种组合被证明是一种特异性和有效的治疗技术。

随后，TBS联系了萨克拉门托加州大学戴维斯癌症中心放射诊断和治疗项目的研究人员，将这一概念应用于临床前动物研究。在过去的五年里，该公司一直与加州大学戴维斯分校医学中心内科和放射学教授Sally J. DeNardo博士领导的一个小组合作。TBS找到了DeNardo和她的丈夫，Gerald L. DeNardo医学博士，名誉教授，因为他们在生物靶向方面的经验。通过将人类乳腺癌植入小鼠体内，“我们能够证明我们的热消融方法是可行的，”该研究的合著者Ivkov说。

3月，核医学杂志（JNM）发表了一项研究，证明加州大学戴维斯分校的研究小组在动物身上成功地使用了消融方法。

研究人员将一种名为Chimeric L6的抗肿瘤单克隆抗体(已知能有效靶向乳腺癌)附着在微小的氧化铁纳米颗粒表面。这种抗体在其分子结构上含有人体部分，以降低其对免疫系统的可见性。同样，这些颗粒是由临床安全的聚合物制成的，这使得它们能够在血液中循环足够长的时间，以便有效地被肿瘤吸收。伊夫科夫说，不可避免地，氧化铁纳米颗粒的特性和人体自身的免疫系统导致一些颗粒被肝脏、脾脏和其他器官吸收。然而，他说，如果这些颗粒没有被AMF激活，它们就会被无害地处理并从体内清除。

纳米球非常小，一根直针的末端可以容纳1万个纳米球。研究人员将数万亿氧化铁纳米颗粒偶联物注入免疫缺陷雌性小鼠的血液中。然后，颗粒抗体偶联物寻找并锁定在癌细胞表面的受体上。

2005年，研究人员观察了肿瘤中颗粒浓度与时间(小时vs.天)的关系，该信息发表在临床癌症研究．

伊夫科夫说，在最近的研究中，研究小组等待了72小时，这是他们计算出的这种特殊抗体-颗粒组合的最佳时间。三天后，研究人员将AMF应用于肿瘤区域。磁场使附着在肿瘤细胞上的纳米球以每秒数千次的速度改变磁极，瞬间产生显著的局部热。高温杀死了癌细胞，一旦AMF关闭，纳米粒子生物探针就会冷却，所以没有残留的损伤。

“我们已经设计了治疗线圈，这样只有肿瘤中的粒子才能得到治疗，”Ivkov说。“其他地方的粒子根本不会被加热，或者被加热到更低的程度，不会造成明显的损害。”

磁场治疗持续了20分钟——之前的TBS研究表明这一时间是有效的。伊夫科夫指出，老鼠被放置在磁性装置中，因此它们的肿瘤位于磁性线圈的最高功率区域。

在所有情况下，研究人员发现，与对照组的小鼠相比，接受治疗的小鼠的肿瘤生长严重延迟。采用Wilcoxon秩和比较技术分析肿瘤治疗效果。这种方法可以对治疗后的肿瘤体积增加一倍、三倍或四倍所需的时间与未治疗的肿瘤达到相同体积所需的时间进行统计比较。

研究方案有三个对照组。一组未接受治疗。另一组接受颗粒注射，但不进行磁场处理;第三组不接受颗粒注射，但暴露在磁场中，并以与注射抗体标记颗粒的小鼠相同的参数打开磁场。伊夫科夫说:“我们发现，如果注射了颗粒但没有激活，或者如果把动物放在没有颗粒的激活线圈中，肿瘤的生长速度和我们什么都不做一样。”通过三个对照组，研究人员能够确定“唯一有效的治疗方法是同时使用粒子和交变磁场。”

没有观察到与颗粒相关的毒性，也没有观察到任何与治疗相关的毒性，除非AMF功率的传递水平远远高于必要的水平。这些极端水平在小鼠体内产生了令人无法接受的高温。只有在这些极端的水平下，一些老鼠才会死亡，这一发现与早前发表在《科学》杂志上的观察结果一致临床癌症研究伊夫科夫说。他说:“所以人们可以推断说，由于副作用很小，人们可以设想在短时间内进行更长时间甚至多种治疗，以真正控制肿瘤。”

自从研究导致了JNM伊夫科夫说，在发表论文完成后，TBS的研究人员已经改进了这种粒子的制造工艺，使它们能够产生5到10倍的热量。“我们在老鼠身上有一些早期的结果，这些效果非常好，事实上，比我们在以前的研究中观察到的要好。”

他指出，该公司正计划向FDA申请这项技术的批准，下一步将是在患者身上进行临床试验。

在发表的研究中，Ivkov说，大约50只老鼠被注射了人类乳腺癌细胞。然而，研究人员认为他们的方法并不局限于治疗乳腺癌。伊夫科夫说，TBS已经从加州伯克利的XOMA有限公司获得了一种人类工程抗体的许可，这种抗体“对多种癌症有选择性，包括乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌，我们相信，还有头颈癌。”

Triton的新颗粒和这种抗体的结合是目前正在开发的最终临床试验测试的产品。伊夫科夫说，该公司尚未决定其首次人体试验将尝试治疗哪种癌症。

“这可能很复杂，”伊夫科夫说。“问题的一部分是，人们必须仔细选择哪里存在未满足的需求。大多数肿瘤学家都同意，对于原发性疾病，目前存在的乳腺癌治疗方法做得很好。大多数被诊断患有乳腺癌的妇女都有相当好的预后。对于患有转移性疾病或复发的女性来说，如果乳腺癌在诊断时已经进展到晚期，那么就面临着挑战。”

伊夫科夫说，如果这项新技术可以与现有的治疗方法一起用于缩小肿瘤大小或治疗淋巴结转移，那么它可能是有益的。“因为热和辐射的结合，甚至一些化疗药物，是非常有效的，人们可以想象，加热与低剂量的辐射相结合，结果是协同效应。如果能减少辐射剂量，病人就能从治疗中获益，但治疗的毒性也会降低。”

此外，Ivkov说，通过对肿瘤进行成像——这种方法固有的一种可能性——研究人员可以测量肿瘤中生物探针的浓度，并利用这些信息来预测肿瘤将被破坏的程度JNM出版。他说:“这些测量对于计算给正在接受治疗的病人的[纳米颗粒]生物探针的正确剂量可能是至关重要的。”

和伊夫科夫一样，萨利·德纳尔多希望这项技术能与其他癌症疗法结合起来，尤其是那些难以治疗的癌症，比如转移性乳腺癌和黑色素瘤。

然而，Ivkov指出，“监管过程需要几年的时间”，而且可能需要很长时间才能将纳米技术应用于临床。

P. Jack Hoopes, DVM，博士，新罕布什尔州汉诺威达特茅斯医学院的外科和医学副教授，达特茅斯塞耶工程学院的工程副教授，也看到了纳米技术医学领域的发展前景。

Hoopes已经研究TBS大约18个月了，他说纳米粒子癌症治疗概念可能非常有益，因为它能够以高度特异性的方式向肿瘤提供治疗。

他说:“如果这种方法如设想的那样有效，那么只要循环抗体-纳米颗粒结合物能够到达那里，这种治疗方法就可以安全地用于治疗身体任何部位的肿瘤。”因为所有的肿瘤都有血流，所以癌症在哪里并不重要。”

Hoopes说，放疗和化疗的主要问题是它们对正常组织和肿瘤都有毒性，因此限制了可以传递到肿瘤的剂量。“这种治疗方法可以成功地解决这个问题，”他说。“尽管还有许多重要的细节需要解决，比如优化抗体与肿瘤细胞的结合，但高度特异性的全身疗法，比如这种疗法，是非常令人兴奋的，并为未来癌症治疗的成功带来了巨大的希望。”

——贝丝·w·奥伦斯坦(Beth W. Orenstein)是一名自由医学作家，她在宾夕法尼亚州北安普顿的家中写作。