2007年1月22日

个性化
托马斯·g·多兰著
郑重声明
第十九卷第二页

药物基因组学希望通过帮助开发针对特定基因组成的药物来改变医疗保健。

想象一下，服用一种专门为自己设计的药物，100%有效，没有副作用。这是一种被称为药物基因组学的新研究途径的前景。

基因组学研究的是构成细胞核的DNA和RNA序列的基本成分，而药物基因组学研究的是基因变异如何影响人们对药物的反应。

药物基因组学在过去十年中兴起，有望彻底改变医疗保健。目前的药物治疗是针对大部分人群设计药物，而药物基因组学提供了一种希望，即每种药物都将针对个体的基因组成，保证每种药物都能按预期发挥作用，没有副作用。

在这个过程中，药物基因组学似乎将从根本上改变制药公司、医生、药剂师、医院和其他医疗保健行业的经营方式。虽然药物基因组学的定义和目标很容易理解，但事实证明，它不仅在科学方面，而且在如何影响社会，经济和政治问题方面都是一个复杂的主题。

大多数从事医疗保健的人——在不同程度上——都同意引入药物基因组学将是积极的一步。但他们也同意，这引发了更多目前无法回答的问题，许多人说，一些可能的答案并不太吸引人。此外，尽管制药公司正在投入大量资金进行研究，并且正在取得新发现，但这一愿景何时才能实现，特别是在广泛接受和实施方面，尚不清楚。

为个别病人设计药物的概念并不是一个新想法。弗吉尼亚州亚历山大市管理护理药房学院(Academy of Managed Care pharmacy)的执行董事朱迪·卡希尔(Judy Cahill)说:“直到大约150年前，所有的药房都是为病人量身定制的。当病人去看医生，需要一剂药或一小剂药时，处方上的长长药通常是当场混合的。”所有这一切都将通过德国石化工业的创新而改变，到1900年，根据统一的配方大规模生产药品成为常态。卡希尔说，在这方面，我们又回到了定制药物的循环中，尽管是以一种新的方式。

在一篇名为《药物基因组学:瓶子里的革命?》(摘自AMA[虚拟导师]基因伦理学网站)Faith Lagay博士写道:“这种‘理性药物设计’技术的产品将取代目前旨在为所有患者服务的药物。”这些一鸣惊人、一刀切的药物通常最多只能对60%的人口起作用。比它们的无效更令人担忧和代价高昂的是严重的药物不良反应(adr)，在美国每年造成10万人死亡，估计每年给社会造成1000亿美元的损失。”

Lagay简要介绍了药物基因组学的历史，它建立在一门先祖科学——药物遗传学的基础上。药物遗传学可以追溯到20世纪50年代，当时研究人员首次注意到人们对药物的反应方式存在遗传倾向。药物的代谢过快或过慢分别会导致药物无效或有毒。早期的调查人员关注的是种族、地理、语言和种族等广泛的类别。Lagay写道:“例如，这种方法揭示了5%到10%的地中海和非洲血统的人缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，因此有200种药物导致红细胞分解的风险。”

随着单核苷酸多态性(snp)的发现和使用，将药物反应与基因联系起来的科学在20世纪90年代末取得了飞跃式的发展。明显剪)。简而言之，正如Lagay解释的那样，在对整个基因组的30亿个碱基对进行测序以创建双螺旋结构的过程中，科学家们不断发现碱基对的一个成员与预期的不同。在DNA组成的四种碱基——腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶中，腺嘌呤通常与胸腺嘧啶结合，而胞嘧啶与鸟嘌呤结合。然而，大约每1000个碱基对中就有一个snp的混淆。SNP之所以有用，是因为通过观察具有某种遗传条件、药物反应或易感性的个体的DNA，研究人员有时可以识别出共享的SNP。Lagay指出，至少有1%的受测人群有这种共同的症状，因此，为每个人量身定制药物的承诺有点夸张。

Lagay说，从足够多的人身上采集足够多的DNA样本可能会有两种结果。首先，基因测试可以在接受药物治疗前识别出那些可能出现严重不良反应的人。其次，药物可以被设计成对那些对“一刀切”的重磅药物有不良反应的人有效而无毒。

已经进行了基因检测以识别不良反应患者。Lagay指出，一组被称为CYP34的酶可以代谢大约50%的常见药物化合物。为了寻找控制这些酶的snp，田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童医院的药理学家们进行了研究。他发现了两个“抑制”活性酶产生的snp，这意味着携带其中一个的人比携带其他版本基因的人代谢药物的速度更慢。Lagay说:“该领域的研究人员预测，在未来五年内，大多数与酶有关的药物反应和耐药性的检测将可以实现。”

惠氏的助理副总裁兼发现转化医学研究主管Giora Feuerstein医学博士报告说，他的公司在药物如何影响基因表达的临床试验方面特别活跃。“我们正在寻找能够预测基因组活动的生物标志物，”他说。

他的研究已经不再局限于筛选患者对某些药物的不良反应，而是发展出一种能够产生预期反应而没有不良副作用的药物。“这一切的主要目的都是为了安全，提前发现可能对任何特定药物产生负面影响的基因，”Feuerstein说。

目前正在广泛领域开展工作，包括心血管、免疫和呼吸系统疾病、神经系统疾病、妇女健康(如激素治疗和骨骼退化)以及癌症。例如，正在进行的研究是发展扫描技术，首先追踪在阿尔茨海默病患者体内积累的不需要的蛋白质聚集体，然后消除它，防止骨病中软骨的侵蚀。“我们仍然希望减轻疼痛的症状，但现在我们正在超越这一点，治愈潜在的原因，”福尔斯坦说。“在许多疾病中，比如癌症，化疗和药物混合疗法可能会杀死坏细胞，但也会杀死好细胞。我们的目标是只针对坏细胞。”

这些“合理设计的药物”何时才能上市?业界的估计差异很大。Lagay说，一些人估计这些药物将在未来7到12年内上市，而一些人则说可能要等上30年。福尔斯坦等其他人则表示，时间表无法预测。

“如果这些靶向药物真的能改善健康，我可以看到巨大的好处，但我还没有看到任何东西;这似乎是遥远的未来，”乔治·伊沙姆，医学博士，医学硕士，健康伙伴的首席卫生官说，健康伙伴是明尼阿波利斯的一家医疗保健、分娩和保险组织。

公平地说，对不良反应患者的筛查将比靶向药物更早，“但即使是筛查也会引发各种各样的问题，”Isham说。“你会不计成本地对每个人进行筛查，在不知道好处的情况下花费大量资金吗?”

还有药物本身的成本。“如果你能治愈乳腺癌，那就太好了，但乳腺癌有数百种类型，”伊沙姆说。“如果不是在人群中广泛使用单一药物，而是要使用这些靶向药物，它们将非常昂贵。即使现在，药物的可负担性也是一个大问题。”这反过来又影响了保险的覆盖范围。伊沙姆说，保险公司将很难报销这些药物，所以保险费将会攀升。

卡希尔也承认这些创新可能带来的好处，但他提出了一个问题:“基于一般人群的总体假设的公式概念会发生什么?”在这种新的情况下，毒品的买卖会发生什么?制造商在一定程度上是根据销量来定价的。如果我们能够精确地预测哪种药物对哪种病人有效，为什么医生还要考虑开别的药呢?为什么病人或他们的健康计划要购买其他药物?在这种情况下，单个药片的价格会发生什么变化?不再为大众开处方，而只针对将从中受益的特定患者，我们可以预期，这将结束批量折扣。它将为特定的患者赋予特定产品的价值:一种迄今为止尚未被认可的价值。”

Feuerstein说，可能数百种癌症并不都需要特定的药物;它们可能被分成亚群，每一个亚群都适用于一种药物。这可能会在一定程度上缓解问题，但成本似乎仍然很高。

伊沙姆还提出了一个问题:“谁能跟上所有这些专业知识的步伐?”他预测药剂师和医生将花费越来越多的时间在电脑前。药剂师可能需要细分为不同的专业。他说:“如果你是一名医生，有人带着一种特殊的疾病来到你的办公室，你将不得不求助于你的电脑，找出目前该疾病的专家在哪里，并能够立即找到可靠的信息。”

今天，DNA检测的费用大约是500美元，尽管这个数字有望下降。Lagay预测，用不了多久，技术就会出现，让每个人都拥有一张包含完整基因组识别的刷卡。但是，她补充说，这引起了人们对信息管理和隐私的担忧，这将使医疗机构的运行方式发生重大变化。

FDA批准基于药物基因组学的药物也是一个问题。Feuerstein承认，FDA一直不愿意批准生物标记药物，除非在少数情况下，它们似乎普遍有效，如降低血压。但他也表示，“FDA对这种新的研究途径非常感兴趣。”显然，如果制药公司认为FDA最终不会批准这些药物，他们就不会在这方面投入数十亿美元。

Feuerstein说，虽然这些新药的上市日期尚不清楚，但从研究中获得的经验可能会使一些药物在不给已知不良反应的患者开处方的情况下继续留在市场上，并可能将一种药物从开发到上市的10年酝酿造期缩短一半。现在，将新药推向市场的临床试验，每种药物的成本可能高达2.5亿美元，其中大部分用于第三阶段。然而，这种新方法可能在1期或2期识别adr。

为什么一家制药公司想要生产一种可能仅限于40%人口的产品?Lagay说:“一种药物保证对40%其他药物无效或产生有害副作用的人有效，将以高价获得稳定的收入。”换句话说，制药公司肯定会在新的合资企业中赚很多钱，但正如Lagay所说，“节省下来的钱可能不会传递给患者。”

尽管如此，药物基因组学的概念提供了巨大的希望。但这一承诺何时以及如何兑现尚不清楚。

——Thomas G. Dolan是太平洋西北地区的一名医学/商业作家。