2011年12月5日
基因筛选-结直肠癌测试显示希望
卡罗琳·古铁雷斯著
郑重声明
第二十三卷第二十二页
Lynch综合征是一种会大大增加患结肠癌风险的遗传疾病，通过识别患者，医生可以采取预防措施。
研究人员发现，遗传性结直肠癌的基因筛查已被证明可以挽救生命，同时也具有成本效益。在过去的15年里，基因检测的进步简化了识别有风险家庭的诊断程序，使预防保健有了更多的选择。
遗传性结直肠癌最常见的病因是Lynch综合征，也称为遗传性非息肉性结直肠癌。虽然男女都受到同样的影响，但患有Lynch综合征的女性患结肠直肠癌的风险较高，而且患子宫内膜癌(或子宫癌)和卵巢癌的倾向也很强。与Lynch综合征相关的其他癌症包括胃癌、肠癌、肾癌、胆管癌，甚至一些脑癌和胰腺癌。
在普通大众中，结肠癌发病的平均年龄是65岁。对于那些患有林奇综合症的人来说，诊断的平均年龄通常更年轻，通常在44岁左右。林奇综合症患者的息肉更有可能癌变，因此医生建议这些患者在25岁时就开始进行结肠镜检查。
如果发现得早，结肠癌是很容易治愈的，但对于Lynch综合征患者来说，癌症在结肠或直肠的其他部位复发的可能性要大得多。
纽约市纽约大学朗格尼医学中心胃肠病学研究项目主任迈克尔·波兰人博士说:“当你在一种叫做错配修复蛋白的蛋白质中发生基因获得性突变时，就会发生林奇综合征。”
已经发现了数百种使患者易患结直肠癌的基因突变，但在MLH1、MSH2、MSH6和PMS2这四个基因中发现了Lynch综合征最显著的突变。MLH1和MSH2基因占突变的90%。
“通常，在你的日常生活中，当你复制细胞时，会有错误，”波兰人解释说，他也是朗格尼消化病学、微生物学和病理学的副教授。“DNA聚合酶不会是精确的，所以每次它试图复制一个基因时，都会发生一些错误，自然地，身体有办法识别这些错误。如果它不能识别出错误，那么每个人都会很快患上癌症，因为当你在非常重要的基因中出现错误时，癌症就会发生，比如控制生长的基因等等。在林奇综合症中受损的基因，这些错配修复蛋白，mlh1和msh2，它们的工作是继续校对DNA。”
当DNA复制一个细胞时，由MLH1和MSH2基因产生的错配修复蛋白会验证新DNA子链上的序列是正确的。当发生突变时，蛋白质要么不再产生，要么产生有缺陷的蛋白质。渐渐地，DNA中错误的积累，导致结肠或身体其他部位的肿瘤。
研究人员发现，对结直肠癌患者进行这些基因突变的筛查可以彻底改变治疗过程。
Heather Hampel, MS, CGC，人类遗传学部门临床副主任，俄亥俄州立大学综合癌症中心内科教授，“我们从1999年到2005年在俄亥俄州立大学进行了研究，证明对所有新诊断的结直肠癌患者进行林奇综合征筛查是可行的，从那时起，有几篇关键论文支持我们的建议。”
2009年，在审查了Hampel和其他遗传学家的研究证据后，由国家公共卫生基因组学办公室(National Office of Public Health Genomics)开发的工作组项目“基因组在实践和预防中的应用评估”(EGAPP)建议新诊断的结直肠癌患者接受林奇综合征的全面基因筛查。
“紧跟EGAPP论文之后的一篇论文表明，进行筛查具有成本效益，这是至关重要的。在每个人都改变护理标准之前，你必须确保它具有成本效益，”汉佩尔说。
研究结果报告于癌症预防研究在美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)的期刊上，科学家们建议，在大量患者群体中，林奇综合征的检测有朝一日可能会像乳房x光检查一样具有成本效益。
林奇综合征的初步筛查
在完成深度基因测序之前，可以对患者的活检标本进行两项筛选试验，以确定他或她是否可能患有Lynch综合征。
第一个测试被称为微卫星不稳定性(MSI)。“在整个基因组中，你有这些被称为微卫星的小二核苷酸和三核苷酸，当它们显示出大量突变时，这表明你的错配修复蛋白不起作用，”波兰人说。
MSI不能确定患者是否患有Lynch综合征，但它确实揭示了患者的细胞DNA序列是否包含该综合征常见的特征。大约95%的Lynch综合征患者为msi阳性。
“从我们的研究中，”Hampel说，“我们现在知道每35个结直肠癌患者中就有一个患有Lynch综合征。然后，如果你患有结肠直肠癌和微卫星不稳定，那么你患林奇综合征的几率就会从35分之一增加到5分之一。”
最具成本效益的林奇综合征初步筛查是免疫组织化学(IHC)测试。与MSI检查一样，免疫组化检查(IHC)在载玻片染色上分析结直肠肿瘤样本，以检测是否存在蛋白质。“如果这些基因中的一个不起作用，而这个人患有Lynch综合征，那么他们的肿瘤中就会有一两个蛋白质缺失，”Hampel说。
如果一个代表蛋白质的染色缺失，这是一个很好的迹象，表明应该进行基因测序。尽管比MSI检测的灵敏度略低，但小型医院可以使用IHC版本，因为它可以在任何病理部门与其他标准免疫组织化学研究一起进行。
汉佩尔说:“每家医院，无论大小，都可以进行免疫组织结构染色，而小型社区医院增加MSI检测有点困难，因为这需要从肿瘤中提取DNA——你需要一个分子实验室，而不是所有的小医院都有。”“但免疫组化染色在成本效益分析中获胜的原因是，如果一个人缺少一两个染色，这告诉我遗传学上哪个基因可能不起作用，哪个基因可能从他们的母亲或父亲那里遗传了突变，使他们对林奇综合症有易感性。这非常有用，因为基因检测是整个过程中最昂贵的部分。对于MSI，你不知道这四个基因中的哪一个起作用，所以你可能需要测试所有四个基因来找到突变，而对于IHC，我只需要测试一个或两个基因。”
如果可能，医院会对怀疑患有Lynch综合征的患者同时进行MSI和IHC检查。
在俄亥俄州立大学综合癌症中心，每当有新病例报告在免疫组化检测中缺失染色时，遗传咨询师就会积极与患者的外科医生、肿瘤学家和病理学家联系。遗传咨询师将在患者的后续预约中(术后外科就诊或肿瘤就诊)接近患者，并解释初步筛查结果，提供全面的遗传咨询，以帮助他们更好地了解可能患有Lynch综合征的含义。
每五个被认为更有可能患有林奇综合症的患者中，就有一个会在基因检测开始时得到确诊。对于这些患者来说，筛查是无价的，因为它可以预防癌症复发。建议女性患者要么接受筛查，要么进行子宫切除术，以降低患子宫内膜癌和卵巢癌的风险(如果她们已经有了孩子)。
所有家庭成员
提倡对结直肠癌患者进行基因筛查的研究人员提出了一些最令人信服的发现，他们认为这对患者的亲属有深远的好处。
“我认为egapp推荐筛查的原因是对家庭成员有益，这是你真正成倍增加益处的地方，”Hampel说。“例如，在我们的研究中，我们发现在1566名结肠癌患者中，有44人患有林奇综合征。看起来不多，但这是2.8%，这就是35分之一的数字的来源。但重要的是，当我们向亲属提供遗传咨询时，我们对44人的另外249名亲属进行了检测，其中109人检测呈阳性。”
为了说明对林奇综合症家庭进行检测的价值，汉佩尔指出，在109名检测结果呈阳性的亲属中，有一人很可能是20多岁的年轻人，在检测之前，他或她不知道自己一生中患结肠癌的风险为85%。在这种情况下，如果人们在25岁时每隔一到两年进行一次预防性结肠镜检查，他们可以在一生中避免患结肠癌。
德克萨斯大学西南医学中心内科助理教授、达拉斯帕克兰纪念医院高危结直肠癌门诊主任萨米尔·古普塔医学博士说:“找到一个患有林奇综合征的家庭，对高危人群来说确实是一个预防的机会。”
在引入像Lynch综合征这样的遗传性疾病的初步筛查测试之前，医生不得不依靠患者有时模糊的家族史来发现是否有多个家庭成员患有结肠癌。如果他们得出结论，病人有较高的风险，那么医生会将病人转介给遗传咨询师，并在认为合适的情况下进行基因检测。
古普塔说:“这种工作方式存在两个问题。“一个是，如果你只是询问家族史，而不做测试，你会错过大量患有Lynch综合征的人，因为一些患有Lynch综合征的患者最终没有非常引人注目的家族史，这是因为他们不太了解他们的家庭，谁死于癌症。例如，他们可能知道他们的祖父很早就去世了，但他们并不知道是什么。有些人有小家庭。当一个人有多个兄弟姐妹、多个叔叔阿姨等等时，家族史是最有信息量的。
“第二个挑战实际上是知识的挑战，”他继续说道。“采集家族史需要有人去想，当病人被诊断出患有结肠直肠癌时，这是一个非常忙碌的时期。显然，任何参与治疗的医生的首要目标都是“好吧，我们该如何治疗病人的癌症?”预防并不总是首当其冲。”
为了应对这些挑战，古普塔建议在病理实验室建立一个系统，让每个结直肠癌患者都能接受初步筛查测试。“如果它碰巧不正常，你就联系病人的医生和病人，建议他们做遗传咨询，病人决定是否要进行明确的测试，以确定他们是否患有林奇综合征。”我认为这既是一个系统解决方案，也是一个科学解决方案。”
DNA分析
一旦确定患者可能患有Lynch综合征，就进行基因测序以明确地找到错配修复基因的突变。根据需要测序的基因数量，这可能既耗时又昂贵。
“你必须彻底检查整个基因，”Hampel说。“我喜欢告诉我的病人，这就像在百科全书中寻找一个拼写错误的单词——我们可能要测试的基因的DNA代码中有很多字母——我们不知道这些基因中是否有错误，如果有，我们也不知道错误在哪里。”但如果我们找到了，我们就知道这个人有林奇综合症，这就是导致林奇综合症的错误。这就像在说，‘在百科全书中，第100页，第4行，第三个单词拼写错误。“对于其他家庭成员，我不需要翻阅整本百科全书，我可以直接翻到第100页，第4行，第3个词，他们是否会有这种突变。”它非常可靠，非常明确。”
一个完整的基因测试每个基因的费用可能在1000到2000美元之间，有些病人需要两次基因测试。然而，一旦发现特定患者家庭的突变，亲属的基因检测费用约为200至400美元。
一旦大肠癌患者被明确诊断为Lynch综合征，遗传咨询师就会邀请他或她以及尽可能多的有风险的家庭成员参加咨询会议。因为后代有50%的机会遗传这种综合症，病人的孩子通常是第一次见面的一部分。
“然后我们会建议那些有风险的孩子，任何18岁以上的人都有资格接受检测，如果他们愿意的话，”汉佩尔说。“他们可以自己做决定。他们会做出明智的决定。”
她说，一旦充分解释了好处，大多数亲戚都会选择接受检测。如果年轻的亲属检测呈阴性，在50岁之前不需要进行结肠镜检查。如果结果呈阳性，建议患者在25岁时开始进行结肠镜检查。如果基因检测被拒绝，最安全的方法是假设病人是阳性的，并建议经常进行结肠镜检查，Hampel说。
她补充说:“你向亲属解释，他们不必接受检测，但如果他们不接受检测，他们就需要表现得好像他们是阳性的。”
病人的兄弟姐妹也可以接受检测。与后代一样，林奇综合症患者的兄弟姐妹将有50%的机会遗传该综合症。如果确实如此，那么他们的孩子也可以接受测试。如果兄弟姐妹没有遗传突变，就没有必要对他们的孩子进行检测。
“作为一名遗传咨询师，我最喜欢的部分是，一旦我们知道病人和他们的家人患有林奇综合症，我就会帮助他们确定他们是否遗传了这种疾病，如果他们确实遗传了，我就会确切地知道他们需要做些什么来预防癌症。”如果他们没有继承遗产，那就是个好消息。”
她和她在俄亥俄州立大学的同事们接到了来自全国各地医院的电话，这些医院正在考虑对他们的结直肠癌患者实施筛查项目。她说:“(电话)过去是每隔几个月打一次。”“现在它每周发生两次，因为球在滚动。这是一个激动人心的时刻。”
卡洛琳·古铁雷斯是纽约的一名自由撰稿人。
