2009年9月28日

神经保护的新希望?-帕金森病最新进展
朱利安·谢弗著
郑重声明
第21卷第18页

神经保护已成为减缓帕金森氏症进展努力的焦点。

帕金森氏症(PD)是老年人最常见的神经系统疾病之一，是一种毁灭性的诊断，大约每1000名老年人中就有2人受到影响。虽然目前还没有治愈方法，目前的治疗方法只能帮助缓解症状，而不是疾病的进展，但新的希望在于专注于神经保护的新研究。

基于大脑中产生多巴胺的危险神经元可以免受导致细胞过早损伤或死亡的退行性过程的影响这一概念，神经保护使研究人员考虑将膳食补充剂和其他意想不到的药物可能用于PD治疗，希望这可能是第一种真正减缓或阻止疾病进展的治疗方法。

PD是一种慢性进行性脑部疾病，属于更大的一类疾病，称为运动障碍，其病因尚不清楚。在帕金森症中，一种特殊的脑细胞群——那些产生一种叫做多巴胺的化学信使的细胞——随着时间的推移而受损并消失。“这些脑细胞的丧失会导致大脑回路功能异常，而这些异常回路会导致运动问题，”美国国家神经疾病和中风研究所神经变性组项目主任贝丝-安妮·西伯博士说。

研究人员发现，在许多情况下，PD的存在似乎是零星的或随机的，尽管已经确定了几个风险因素，其中最大的是年龄，其次是遗传和环境。Sieber说:“虽然遗传风险因素正在被定义，但帕金森氏症的遗传学还没有完全清楚。”“但大多数(研究人员)确实认为这是遗传和环境的结合。一些研究人员认为，基因和环境的结合实际上可能会加速正常的衰老轨迹。有些人说，如果每个人都能活到110岁，我们都会得帕金森氏症或阿尔茨海默氏症——这是一个老化的大脑，不知何故，这个轨迹加快了。研究人员对此并不十分确定。我们确实知道，在生命的某个时刻，这些多巴胺细胞会受到损害或缺乏功能，但我们不确定它在哪里，也不确定它会持续多久。这种疾病的早期迹象可能有助于我们了解疾病的进展，因为它不仅仅是大脑中的这些[多巴胺]细胞;它也会影响其他细胞，我们每天对这些细胞的了解越来越多。”

患有帕金森病的男性多于女性，“其他风险因素似乎是生活在发达国家或农村环境中的人，而农村环境可能与农药接触有关，”西贝尔谈到一种理论时说。

PD的平均发病年龄约为60岁，发病风险随年龄增长而增加。为什么会这样呢?Sieber说:“这是一个研究重点领域，因为科学家们并不确定。”“有一种理论认为，早在症状变得明显之前，这种疾病就已经开始了，一个更年轻、更具可塑性的大脑能够在一段时间内补偿并相对正常地运作。”大脑是一个极其复杂的器官，可能会处理系统中的一些小问题;然而，衰老过程可能会降低补偿能力，大量多巴胺神经元丢失，并出现典型的疾病症状。”

症状和诊断
运动问题是帕金森病的典型症状，在流行程度和严重程度上因人而异。“每个人都可能有这些症状中的一种或多种，有些人比其他人略严重，”西贝尔说。常见的PD运动症状包括:

•震颤或颤抖;

•僵硬(例如，老年人的四肢或身体变得更加僵硬);

•运动迟缓(例如，老年人开始行动迟缓);和

•姿势不稳(如平衡受损)。

西伯尔说，最初的症状可能非常微妙，以至于患者经常很容易把它们误认为是正常衰老的各个方面。“(症状)最初可能真的很微妙，”她说。“有些人可能会注意到他们的笔迹变小了，他们的手开始颤抖，他们可能更难以站起来，或者他们有点不稳定或行动缓慢。现在，你可能会认为这些事情会随着年龄的增长而发生，但实际情况是，它们会逐渐恶化，并开始影响日常活动，比如说话、走路、吃饭或阅读报纸。在这一点上，人们通常开始去看医生。”

在PD的运动症状之前也有一些常见的症状，包括睡眠困难、嗅觉变化、疲劳、不宁腿和便秘。

“目前有相当多的研究正在研究这些早期迹象可能意味着什么，以及这是否有助于预测对这种疾病的改进诊断和治疗，”西贝尔说。

帕金森病的诊断通常以症状为依据，因为没有血液或其他检查来诊断这种疾病。尽管有人可能会认为像核磁共振这样的脑部扫描可能会成功地检测帕金森病，但“在像磁共振成像这样的扫描中，它显示了大脑的结构变化，它们在帕金森病中看起来很正常，因为这些死亡的细胞数量非常少，但它们对患者的运动有巨大的影响，”Sieber说。

由于其他疾病可能与PD表现出相似的症状，诊断也可能变得复杂。在老年人对他们的症状进行PD治疗后，可以做出更明确的诊断。“帕金森氏症最初可能很难诊断，但典型的帕金森氏症症状和对药物的反应是支持因素，”Sieber说。

治疗方法:过去和现在
PD治疗的平衡是非常个性化的，因为老年人可能有不同程度的症状，没有两个患者的反应完全相同。治疗帕金森病的黄金标准是左旋多巴(L-dopa)，多年来一直被用作其主要治疗方法。这是一种多巴胺替代疗法，“这是一种在植物和动物中天然存在的化合物，它是多巴胺的前体，”Sieber解释说，并指出它通常与另一种称为卡比多巴的化合物一起使用，以确保其能够穿过血脑屏障进入大脑。

“当它进入大脑时，脑细胞将左旋多巴转化为多巴胺，减少震颤和一些运动症状，使患者过上相对正常的生活，”Sieber说，他注意到左旋多巴对平衡和其他非运动症状没有帮助。

然而，西伯尔说，左旋多巴也会产生自己的问题。“左旋多巴会发生的一件事是，随着患者服用时间的延长，他们开始出现运动障碍的副作用，这是一种突然的不自主运动，”她说，并指出它们会影响老年人的生活质量。“想象一下，你走路非常困难，这种药物使它变得更好，但突然你会有这些非常奇怪的动作。PD治疗发展面临的挑战之一是找到改善运动功能和减少不自主运动的方法，同时保持个人的生活质量，并提供尽可能全面的运动范围。”

根据Sieber的说法，有不同种类的多巴胺替代药物，通过像左旋多巴一样靶向多巴胺代谢途径的不同部分，增加多巴胺的产生。像Azilect这样的化合物，一种单胺氧化酶B抑制剂，可以阻止多巴胺的降解，还有一些化合物可以增强多巴胺受体(多巴胺信号)的活性。“(这些药物)基本上都能改善大脑中的多巴胺信号，帮助受损的神经回路，”她解释说。

另一类药物用于平衡多巴胺细胞死亡后也会受到影响的其他大脑化学物质，还有第三类药物会影响PD患者可能出现的非运动症状，如焦虑、抑郁和体位性低血压。

对于那些通过药物治疗症状改善甚微的患者，已经实施了深部脑刺激，对一些人来说，这是一种成功的治疗方法，因为它可以减少对药物的需求，改善运动障碍。“最近的证据表明，脑深部刺激显著改善PD患者的运动和生活质量。Sieber说:“咨询医生是必要的，以确定这种手术对个别病人来说是否是最佳的行动方案。”

神经保护的新希望?
虽然有几种治疗方法和药物被用于老年PD患者，但目前所有的药物都只能控制症状，但没有一种能阻止疾病的发展。新的神经保护研究正试图改变这种状况。“[神经保护]是目前研究的方向，因为据我们所知，左旋多巴并不能阻止疾病的发展。没有一种可用的药物可以阻止病情的发展，”西贝尔说。“因此，目前在这一领域的基础研究和临床试验方面都有广泛的努力。”

西伯尔说，神经保护让研究人员寻找新的治疗途径，比如膳食补充剂和用于治疗其他疾病的药物。例如，一些正在进行的临床试验正在研究肌酸和辅酶Q10的作用。肌酸通常用于增强肌肉，辅酶Q10“通过称为线粒体的细胞结构起作用，线粒体是细胞的发电厂，如果线粒体没有充分发挥作用，就会清除产生的任何有害物质。”例如，如果发电厂向空气中释放有害化学物质，辅酶Q10就会起到过滤器的作用，防止这种情况发生，保持环境清洁，让周围的人呼吸得更好，”西贝尔说。

这两种化合物在动物模型中都具有神经保护作用，在人类中也有良好的耐受性，“因此，我们非常关注使用膳食补充剂和药物，这些药物已经用于治疗其他疾病，在动物模型中也有效果，”Sieber说。

Sieber提到了一个研究人员目前正在研究的化合物的例子，isradipine是一种钙阻滞剂，通常用于治疗高血压，目前由芝加哥西北医学院的Dalton James Surmeier博士领导的研究课题。西伯尔解释了萨迈耶迄今为止的研究结果，他说:“萨迈耶博士发现，通过改变这些细胞与大脑回路之间的交流模式，isradipine使年老的多巴胺细胞重新年轻。Surmeier博士和他的同事正在进行基础和临床研究，以确定isradipine和类似的化合物是否会改善多巴胺细胞的功能，并为帕金森病提供一种新的治疗方法。”

西伯尔说，其他临床试验正在检验尿酸对帕金森病的影响。“一项大型研究表明，高水平的尿酸盐实际上可能对帕金森病有保护作用，”她说，并指出目前在这一领域有许多正在进行的研究，包括基础研究和临床试验水平。

虽然西伯尔很想说PD的治疗方法随时都可以实现，但没有人知道这种治疗方法离我们有多近或多远。但她说，目前有大量高质量的定向研究正在由美国国立卫生研究院和非营利基金会资助，包括迈克尔·j·福克斯基金会、帕金森氏病基金会和国家帕金森氏症基金会，以使这一目标更接近现实。

“研究人员在确定帕金森病的潜在病因方面取得了快速进展，”她说。“目前，基础和临床研究的重大努力都是为了开发改进的治疗方法，包括确定可以减缓疾病进展的神经保护策略。随着科学家们继续发现更多与帕金森病有关的基因功能、风险因素和大脑回路，他们正朝着治愈帕金森病的方向稳步前进。”

——Juliann Schaeffer是郑重声明．