2009年9月14日
黄金目标-科学家研究中空纳米球摧毁黑色素瘤细胞
丹·哈维
郑重声明
第二十一卷第17期，第24页
英国特工詹姆斯·邦德曾与“金枪人”作战。现在，德克萨斯大学安德森癌症中心的真实影像和癌症研究人员正在开发他们自己的黄金武器。李春博士及其同事正在研究一种创新的光热技术，旨在使用空心金纳米球作为金靶来消融癌症组织。
李是安德森实验诊断成像系的教授，领导着一个开发治疗性纳米技术治疗癌症的项目。
“癌症治疗的最终目标是选择性地对肿瘤进行治疗，同时保留周围的正常组织。随着纳米技术的最新发展，我们离我们的最终目标越来越近了，”他说。
研究人员正在寻找一种治疗黑色素瘤的方法。他们希望利用肽引导的空心金纳米球，当纳米球被近红外光照射时，它可以首先瞄准，然后深入穿透，最终消融黑色素瘤癌细胞。
到目前为止，他们的工作仅限于实验室环境，他们在那里与培养和啮齿动物模型一起工作。但研究人员相信他们的工作具有临床潜力。
偶然相遇
2006年5月在佛罗里达举行的医学会议上，李与加州大学圣克鲁斯分校化学系教授张进博士交换了笔记，张进博士的主要研究兴趣包括纳米材料的设计、开发、表征和应用，特别强调纳米材料的光学和电子特性。在会议期间，李做了关于癌症相关光热消融治疗及其挑战的报告。张之所以在观众席上，是因为他在会议上做了一个关于他自己在空心纳米球开发方面的工作的报告。
李博士的报告描述了一种基于光热消融的治疗方法。这并不是一个新想法，但他谈到的应用却是。”“他解释了他是如何试图将光引导到固体金纳米球上，以产生足够的热量，通过消融来杀死癌症组织，他还谈到了其中的问题。”
听着，张开始认为他们各自的研究路径可以融合在一起，产生一个潜在的解决方案。具体来说，他认为固体金纳米颗粒的应用限制了李的研究，就光吸收而言。
“凭借我在光学技术方面的广泛背景，我设想了一种更有效的方法，可以产生更强的光吸收，”张说。“后来我和李博士谈过，并建议他使用中空纳米粒子，因为它们具有更高的吸收能力，可以帮助他的工作。”
这种中空的纳米粒子狭窄而坚固，利用可调的能力吸收可见光和近红外光谱的光，这使它们与其他纳米粒子区别开来。“中空纳米粒子所表现出的高度可调的吸收特性在固体纳米粒子中是不存在的，”张说。
但其他关键因素也在起作用。张说，这些因素包括纳米颗粒的形状和大小，这些因素直接影响了李在癌症治疗方面的努力。
张说:“对于生物医学应用，纳米颗粒的球形形状和尺寸在传递方面非常有利。”他指出，小尺寸和球形可以增加吸收和细胞穿透。“此外，空心纳米球的外壳尺寸和厚度可以调整，这是另一个显著的优势，”他补充说。
消融黑色素瘤细胞
很容易理解为什么Li和同事最初被光热消融用于黑色素瘤治疗所吸引。该技术将一定量的细胞破坏能量直接输送到肿瘤中。因此，它代表了对抗危险的皮肤癌的潜在武器。在他们最近发表在《临床癌症研究》上的论文中，李和同事将黑色素瘤描述为最致命的癌症表现之一。随着发病率的增加，黑色素瘤在早期诊断时是高度可治疗的，但它往往被忽视。当其发展为转移时，5年生存率仅为13%左右。
近红外激光光热消融的挑战是区分病变和健康的周围组织。“这对光热消融和其他治疗方式都是正确的，”李说。
当科学家们将中空金与一种靶向肽联系起来时，纳米技术可以提高它的特异性，这种肽被黑色素皮质素1型受体强烈吸引，黑色素皮质素1型受体在黑色素瘤细胞中含量很高。这种肽帮助纳米球找到并结合黑色素瘤细胞，进入这些细胞，并完成它们的任务:通过近红外光转化的热量杀死细胞。
md安德森癌症中心的科学家们将这些元素结合在一起，利用中空的金纳米球与近红外光相结合，展现出靶向、穿透和消融的能力。研究人员写道，他们使用的纳米球具有小尺寸(外径30至60纳米)、球形、中空内部和强大可调吸收带(520至950纳米)的独特组合。此外，当涂上聚乙二醇后，这些新一代纳米球显示出延长的血液循环半衰期。由于它们的渗透性和滞留性增强，它们有更好的机会通过渗漏的肿瘤血管到达肿瘤。
研究人员补充说:“由于纳米颗粒向肿瘤的被动扩散是由肿瘤血管的孔切断大小决定的，因此与较大的二氧化硅核纳米壳相比，较小的纳米球在穿过肿瘤血管壁方面具有明显的优势。”
文化先行测试
在他们的研究中，研究人员首先将该技术应用于实验室培养的黑色素瘤细胞，然后应用于患有黑色素瘤的小鼠。这些啮齿动物实验代表了首次在体内，空心金纳米颗粒结合光热消融的主动靶向。
通过实验室培养，他们将荧光标记应用于空心金纳米球。他们发现，以肽为目标的纳米球突破了细胞膜，直接被吸进了细胞。同时，不含靶向肽的空心金纳米球则不含靶向肽。当研究人员将近红外光照射到处理过的培养物上时，大多数带有目标纳米球的细胞死亡，其余的细胞严重受损。此外，仅用近红外光照射或不使用近红外光的纳米球单独处理均未影响培养细胞。研究人员得出结论，纳米球的肽靶向和辐射在摧毁目标癌细胞方面效果最大。
当继续进行小鼠实验时，研究人员将靶向和非靶向纳米球注射到实验动物体内，并使用近红外光。他们观察到，在近红外光照射后，靶向纳米球对黑色素瘤的伤害是原来的8倍多。具体来说，在注射靶向纳米球的小鼠中，近66%的肿瘤被杀死。相反，在注射非靶向纳米球的小鼠中，研究人员发现只有7.9%的癌症肿瘤被破坏。
此外，纳米球/光热消融术联合使用的激光剂量仅为不使用纳米球的光热消融术所需剂量的12%。较低的剂量可以保护周围组织。
PET成像
研究人员还表明，无创FDG-PET可用于监测光热消融后的早期治疗反应。他们写道:“这对临床指导重复消融手术具有重要意义。”
研究人员利用PET监测肿瘤活性，通过成像fdg标记的葡萄糖代谢量来测量肿瘤。从本质上讲，这一动作照亮了肿瘤，PET显示了这种光亮。用肽靶向纳米球治疗的肿瘤基本上保持黑暗，这意味着它们含有少量代谢的标记葡萄糖。此外，荧光标记显示，肽靶向的空心纳米球存在于整个肿瘤中，而非靶向纳米球仅聚集在肿瘤供血血管附近。
尽管用空心金纳米球选择性光热消融黑素瘤取得了令人满意的结果，但在该技术进行临床试验之前，仍有一些障碍需要解决。
“最重要的生物屏障包括对肝脏和脾脏的影响，”李说，他解释说，身体自然倾向于将外来颗粒和有缺陷的细胞输送到这些器官进行破坏性处理。
在小鼠身上，研究人员发现，虽然大多数靶向纳米球聚集在肿瘤内，但少量聚集在肝脏和脾脏中。他们说，这表明需要对纳米球进行更有选择性的靶向。
研究人员认为，改善中空金纳米球的物理化学性质，包括颗粒大小和表面特征，可以显著减少它们在肝脏、脾脏和肾脏中的滞留。
人体中的黄金
但是在任何人考虑将这项技术应用于人类之前，还必须做更多的工作，李说，还需要更详细的临床前研究，关注靶向中空金纳米球的排泄和清除、安全性和有效性。
“现在，我们真的不知道纳米颗粒一旦被引入人体会发生什么，”李指出。“虽然纯金已经被证明具有生物相容性，并且在长期安全使用中几乎没有副作用，但我们仍然需要证明金纳米球不会引起任何明显的毒性。”
其他未来的研究可能涉及相关性(通过非侵入性成像技术完成)、纳米球在肿瘤内的分布、温度图和体内热损伤。“更重要的是，我们必须找到一种方法来扩大生产规模，为必要的临床试验提供足够数量的纳米球，”李补充说。“在所有这些之后，我们必须收集FDA申请所需的必要信息。”
其他应用程序?
除了这些考虑之外，还有一个明显的问题:这种技术能应用于其他形式的癌症吗?“理论上，是的，”李说。“但对于其他肿瘤，我们需要不同于黑色素瘤研究中使用的靶向肽。我们必须开发一种能够选择性地与其他肿瘤结合的药物。”
Li补充说，这项研究揭示了PET是一种有效的监测工具，如果纳米球和光热消融技术进入癌症治疗的临床环境，PET可以揭示患者对治疗的反应。
丹·哈维是特拉华州威尔明顿市的自由撰稿人。
