2011年7月18日
马凡氏综合征-一种难以捉摸和复杂的遗传疾病
卡罗琳·古铁雷斯著
郑重声明
第二十三卷第13期，第24页
早期发现和使用降压药是对抗MFS的关键武器。
马凡氏综合征(MFS)是一种罕见的、复杂的、可能危及生命的结缔组织疾病，每5000名美国人中就有1人受到影响。MFS以一系列疾病表现为特征，包括骨骼功能障碍，晶状体脱位，以及最令人不安的主动脉扩张和动脉瘤，MFS的诊断具有挑战性，因为其体征和症状与其他结缔组织疾病相似。
警告标志
临床医生可能会通过注意某些身体特征来怀疑患者患有MFS，例如长而瘦的头骨;握拳时伸过小指的大拇指;臂展大于患者总身高的1.05倍;高而拱形的上颚。
患有MFS的患者往往很高，并且有严重的扁平足。长而纤细的四肢;狭窄的手腕;漏斗胸(“空心胸”)或胸状突(“鸽子胸”)都很常见。慢性肺部疾病见于MFS患者，有时胸骨畸形会加剧肺部问题。MFS患者可能有关节松动和严重的脊柱侧凸，并且包裹脊髓的硬膜囊也可能受到影响。
更复杂的是，并非所有MFS患者都表现出这种疾病的典型症状。约翰·霍普金斯儿童中心儿科整形外科主任保罗·斯Sponseller医学博士说:“至少15%的马凡患者除了偶然发现外，没有任何外部症状可以作为诊断的线索。总会有一些病人没有被诊断出来，因为没有太多的证据可以证明这一点。在大多数患者中，骨骼是诊断马凡氏综合征最明显的窗口——骨骼的发现是最明显的。”
如果医生根据患者的骨骼特征怀疑患者患有MFS，则可以进行眼部检查以确定是否有晶状体脱位，这是MFS的标志。根据国家马凡基金会的数据，大约每10名MFS患者中就有6人有一只或两只眼睛的晶状体脱位。这是由眼带或结缔组织的微小碎片拉伸和撕裂引起的，导致晶状体变得不稳定并滑出位置。马凡氏病患者还可能有其他眼部问题，如严重近视、散光、弱视(“懒眼”)、青光眼和视网膜脱离。
如果发现晶状体脱位，则进行超声心动图检查主动脉，因为每10例MFS患者中约有9例出现心血管功能障碍。主动脉根部，最靠近心脏的主动脉段，在MFS患者中可能会变大，需要密切观察。
马凡氏综合征有许多重要的疾病表现，但最值得关注的是主动脉扩张和主动脉撕裂的易感性。“这受到了最多的关注，因为它是马凡氏综合征早期死亡的原因，”Harry Dietz医学博士说，他是儿科心脏病专家、遗传学家，也是约翰霍普金斯大学马凡氏综合征研究威廉S.斯迈洛中心的主任。“患有马凡氏综合征主动脉扩张的人，特别是主动脉根部动脉瘤的人，在动脉瘤破裂之前往往感觉良好。没有很多警告信号可以告诉人们问题正在出现。这进一步强调了早期诊断和密切随访马凡氏综合征患者的必要性。我们知道主动脉只有在根部接近5厘米时才会撕裂。所以当我们在做超声心动图时，它给了我们一个相当可靠的阈值，在我们决定是否进行手术时，可以观察主动脉。”
一种遗传性疾病
MFS是由编码结构蛋白纤维蛋白1的基因突变引起的。正常情况下，纤维蛋白1被运送出细胞，起到支撑的作用，加强构成弹性纤维的微原纤维的脆弱网络。这些复杂的弹性纤维对血管、心脏瓣膜、软骨和韧带等柔性结缔组织的功能至关重要。在MFS中，结构蛋白受到基因突变的损害，蛋白质的产生被改变——要么减慢，要么蛋白质的数量完全减少——导致骨骼系统、眼睛和心脏的结构支持减弱。
Dietz在20世纪90年代发现的纤颤蛋白-1基因很大，可以有300多种突变，但并非所有突变都会导致MFS。结缔组织疾病的范围很广，有些很严重，有些很微妙，只发现一种异常。MFS的异质性使试图确定早期诊断的研究人员和医生感到困惑。
迪茨指出:“实际上，导致马凡综合征的纤原蛋白-1基因中有数千种不同的变化，因此没有有效的测试。”“你不能只选择最常见的突变，然后进行筛选测试。它确实需要对整个基因进行全面的测序，这对于建立马凡氏综合征的分子诊断来说太大了。所以我认为没有任何有效的方法，比如人口筛查。这将是非常昂贵和低效的。”
早期检测
根据Dietz的说法，MFS的早期检测由于三个因素而变得复杂。首先是家族史;在75%的患者中，MFS是由纤维蛋白1基因的遗传变化引起的。然而，在25%的MFS病例中，没有家族史——这是由于在卵子或精子细胞形成过程中产生的基因发生了新的突变，并导致MFS患者成为其家族中第一个患有这种疾病的人。在这些病例中，早期诊断依赖于有洞察力的初级保健临床医生。
迪茨说:“第二个复杂的因素是，马凡氏症的许多外在特征在普通人群中相当普遍。如果你问有多少人又高又瘦，会有很多。如果你问有多少人的胸壁向外凹陷或突出，这是一个相当普遍的发现。如果你问有多少人有脊柱弯曲，这也是相当普遍的。
他继续说:“医生必须注意的是这些发现是综合发现的情况。”“因此，虽然胸壁凹陷很常见，但一个又高又瘦的人胸壁凹陷和脊柱弯曲应该引起警惕。”
第三个复杂因素是许多MFS特征随着患者年龄的增长而发展。一个5岁的孩子可能会表现出轻微的症状，或者根本没有症状，但当他或她经历一个生长突增时，骨骼特征可能会变得更加明显。根据Sponseller的说法，相当多的MFS患者直到25岁之后才被诊断出来。
2010年，研究人员修订了MFS的临床诊断标准，强调了该疾病的心血管成分，希望能促进更早、更有益的治疗。
玛格丽特·麦戈文(Margaret McGovern)医学博士是长岛石溪儿童医院(Stony Brook Long Island Children’s Hospital)儿科教授兼主任医师，她说，修订后的诊断标准“依赖于一系列发现，所以不仅仅是一项发现能帮助你诊断马凡综合征。”例如，如果没有家族史，你必须满足不同的标准，如果你知道你的父母或兄弟姐妹中有一个患有马凡氏综合症，因为积极的家族史本身就建立在诊断标准中。非常具体的发现，如眼睛晶状体脱位或主动脉根部大小的变化，必须通过身体检查。”
在物理结果的背景下，如果有MFS的家族史，可以进行基因检测以确定特定的突变，并且可以对家庭成员进行检测以确定他们是否携带突变基因。
“某些突变可能预示着或多或少严重的表型，”麦戈文说，“因此，信息在很多方面都变得很重要。如果你告诉病人他们患有马凡氏综合症，这对他们可能参加的活动有深远的影响。你要让他们在他们的余生中做一系列的超声心动图，测量他们的主动脉根部等，现在我们知道，过去许多被诊断为马凡氏综合征的患者实际上患有其他疾病，所以了解你诊断的是什么非常重要，因为它对这些患者和他们的家人有着深远的影响。”
MFS总经理
鉴于MFS的眼部和骨骼表现，该疾病的适当治疗通常包括眼科医生和骨科医生的参与。为了监测任何心血管症状，MFS患者应至少每年接受一次主动脉影像学检查，以确定其大小和生长速度。
还建议患者监测身体活动。迪茨说:“虽然患者应该保持活跃，但他们必须仔细选择运动项目，并应特别避免接触性运动，如铲球，竞争性运动，他们通常会把自己逼到精疲力竭，最重要的是，肌肉紧张的活动。”“在你努力抵抗阻力的时候，你的血压会增加两倍。在紧张的情况下，血压会从健康的120上升到400，我们知道这是需要避免的。”
受体阻滞剂和氯沙坦
为了解决MFS的心血管表现，-受体阻滞剂历来是标准的护理。通过减慢心率和降低血压，这些药物——如果长期使用——可能会减缓主动脉异常生长的速度，尽管它们可能不会完全阻止生长。研究人员认为，通过降低血流动力学压力，受体阻滞剂可能会推迟一些患者进行主动脉手术的需要。
在七年前对老鼠进行的研究中，Dietz和他的团队了解到结构蛋白缺乏并不是导致MFS的唯一关键因素。一种叫做转化生长因子- β (tgf - β)的分子的过度活动通过在构成血管的细胞中引发异常信号而造成损害。研究人员发现，通过使用降压药氯沙坦(一种血管紧张素受体阻滞剂)，tgf - β活性大大降低。
Dietz说:“我们在马凡氏综合征的小鼠模型中尝试了氯沙坦，发现它在马凡氏小鼠的一生中都能防止动脉瘤的形成。”“与受体阻滞剂不同，它不仅能减缓速度，还能预防动脉瘤。治疗也导致血管壁结构的显著改善。血管壁看起来更强壮、更健康，也没有形成动脉瘤。因此，在此基础上，我们觉得有必要在进行更广泛的临床试验之前治疗一部分患有最严重马凡氏综合征的儿童。它已经是fda批准的药物了。我们知道它能降低血压，而血压至少起到了一半的作用。”
在一小群儿科患者中，研究人员发现，与服用其他降压药时相比，氯沙坦的使用使主动脉生长速度降低了10倍。“平均而言，”Dietz说，“在使用氯沙坦之前，他们的主动脉每年增长4毫米，而在使用氯沙坦之后，每年仅增长0.4毫米。”
年轻的MFS患者受益于早期发现和治疗，但Dietz和他的团队乐观地认为氯沙坦也可以帮助患有长期MFS的成年人。在描述一系列小鼠模型时，Dietz指出:“在一项试验中，我们在怀孕的小鼠出生前给它们服用氯沙坦，我们看到了显著的保护作用。在另一项试验中，我们在婴儿出生前后服用氯沙坦，但在婴儿出生后，我们看到了显著的保护作用。然后在第三次试验中，我们给年老的老鼠服用氯沙坦即使在相当大的动脉瘤已经形成之后，我们也看到了显著的保护作用。事实上，我们看到氯沙坦的使用实际上会导致主动脉尺寸随着时间的推移而缩小。这仍然是需要解决的问题，但我认为这种策略有很大的潜力可以帮助患有MFS的成年人。”
Dietz说，目前正在进行一项大型多中心试验，追踪600名服用氯沙坦或受体阻滞剂的MFS患者。
在小鼠模型中，研究人员发现氯沙坦除了能治疗主动脉瘤外，还能治疗MFS的其他表现，包括肺气肿和骨骼肌无力。然而，研究人员仍然不确定是什么细胞事件导致骨骼表现。
最后，早期诊断仍然是最重要的罕见结缔组织疾病，如MFS。
“有一种强烈的信念，早期治疗干预会产生很大的影响，你应该努力预防疾病的发生，而不是等到疾病发展到晚期才做出反应，”迪茨说。“但这确实需要儿科医生或内科医生制定适当的怀疑指标。不幸的是，医学院的课程并不倾向于强调一般的遗传疾病，特别是罕见的遗传疾病。我认为这是国家马凡氏基金会的重要教育使命，例如，真正让人们了解马凡氏综合征的临床特征。”
卡洛琳·古铁雷斯是纽约的一名自由撰稿人。
