10月2016

这药是给你的
作者:Robert Freimuth博士;王烈伟，医学博士;Richard Weinshilboum, MD
郑重声明
第二十八卷第十期，第20页

梅奥诊所在药物基因组学的研究和实施方面都走在了前面。

几十年来，基因数据一直被用来为临床决策提供信息，但最近的技术进步和对基因组的进一步了解，极大地提高了我们利用基因组学改善患者护理的能力。然而，这些进步也给保健机构带来了新的挑战，这些机构面临着管理每天都在变化的大量患者基因组数据集和知识库的挑战。

为了实现基于基因组的精准医疗的愿景，需要在复杂的临床电子环境和工作流程中实现基因组医学的有效临床实施的解决方案。药物基因组学领域在开发将基因组学成功整合到临床实践的方法方面处于领先地位，从这些经验中吸取的教训为开发新的解决方案提供了机会，这些解决方案将使基因组医学得到广泛采用。

药物基因组学
药物基因组学是研究遗传在对现代医生可用的强效药物治疗反应的变异中的作用。在临床医生治疗、控制甚至治愈从儿童白血病到丙型肝炎等各种疾病的能力方面，全新种类药物的开发带来了一场治疗革命，这在几年前是不可想象的。

然而，对这些药物的反应可能存在很大的个体差异。大多数患者都能获得预期的治疗效果，但同样的药物在某些患者身上却不能显示出预期的效果，而且，很少会发生严重甚至危及生命的药物不良反应。

现在很清楚，基因是导致药物反应个体差异的重要因素。药物基因组学是一种利用基因组信息(即患者DNA序列的变异)来预测个体患者合适的药物和剂量的尝试。这种做法也被称为精确药物治疗，部分是基于基因组学。

药物基因组学这个术语并不新鲜。利用遗传信息来预测和优化药物治疗的概念基础可以追溯到半个多世纪以前。事实上，一些现在正在临床实施的例子，以及在电子病历中发出警报的例子，几十年前就已经为人所知。然而，直到2003年人类基因组计划完成后，基因组科学和DNA测序的发展趋同，加上电子病历的日益普及，才有可能考虑将临床基因组学的这一方面广泛应用于临床。

大众媒体经常把人类基因组计划描绘成一场冲向终点线的比赛。事实上，在将现代医学的这一方面引入常规临床实践方面，这确实是一场起跑线上的比赛。在梅奥诊所和其他学术医疗中心，这种情况正在发生。

梅奥诊所的临床实施
在梅奥诊所，在个体化医学中心(CIM)的领导下，几年前开始了CIM药物基因组学计划，为该机构的医生和患者提供这方面的临床基因组学奠定了基础。具体来说，药物基因组学工作组是在药物处方委员会内成立的，目的是选择药物-基因对，这些药物的特定基因变异已被证明具有临床效用，可以帮助医生通过考虑患者对药物治疗的反应能力的变化来定制药物治疗。

当人们一致认为这些信息对医生有帮助时，在电子病历中实施警报，通知医生在他们开处方时，可以使用基因组测试来检测使用该药物治疗的个体差异。目前，这些药物基因对中有18对在梅奥所有的校园里发出警报，该组织的医生每年治疗大约140万名患者。然而，这只是迈向最终目标的第一步。目前的警报要求医生下令进行基因组测试，如果他或她认为测试可能有帮助，则等待结果。最终的目标是获得已经存在于电子病历中的患者的基因组信息。

作为实现这一目标的一步，一项试点研究使用了1013份来自梅奥诊所生物银行(Mayo Clinic Biobank)的当地患者的DNA样本，这些患者都表示同意。在这项名为RIGHT的研究中(正确的药物以正确的剂量给正确的病人)，对样本进行了84个药物基因的测序，这些基因显示出与药物反应的临床重要变异相关的常见变异。

仅对于这84个基因中的前5个，这1013名患者中99.1%的人在这5个基因中至少有一个具有临床可操作的DNA序列变异。这一发现强调了一个事实，即药物基因组学代表了临床基因组学的一个方面，最终可能适用于每一位患者。如果这种类型的基因组信息可以预先获得，就没有必要对那些不携带可能出现问题的DNA序列变异的患者发出警报。

目前，警报对所有处方中包含药物基因组药物-基因对的药物的患者发出警报。然而，在未来，当先发制人的警报响起时，它不需要医生安排检查或等待检查结果——检查结果已经在电子病历中了。为了使这种理想情况成为医疗标准，付款人必须得出成本效益比是可接受的结论，这将需要证据来支持先发制人的药物基因组学检测的价值。

为了验证药物基因组学将具有广泛价值的假设，梅奥诊所CIM和梅奥诊所卫生保健科学中心与贝勒医学院人类基因组测序中心合作，最近启动了RIGHT 10K研究，其中10,000名同意梅奥诊所生物库的患者将对77个药物基因进行测序。基因组信息将被预先放置在梅奥电子病历中，以便可以回顾性地使用十多年前的电子病历数据，并前瞻性地测试一个假设，即立即获得基因组信息将使针对该患者的个体化药物治疗成为可能。

此外，还将确定在大范围内实施先发制人的药物基因组学是否具有成本效益。最后，在测序过程中发现的任何新的DNA变异，即突变，将在实验室进行研究，以更好地了解它们对功能的影响。这些DNA序列信息可以整合到临床决策支持(CDS)规则中，以帮助医生在未来做出药物基因组学决策。

先发制人的药物基因组学的临床应用提出了一系列的技术挑战，但我们现在如此接近将临床基因组学的这一重要方面广泛地应用于临床，这一事实告诉我们，我们距离2003年人类基因组计划完成所代表的起跑线还有多远。

技术实现
为了使药物基因组学和RIGHT研究等项目的临床实施成为可能，必须修改和/或建立系统，以支持将基因组数据整合到电子病历中。像许多医疗机构一样，梅奥诊所在其电子病历环境中既使用本地组件，也使用销售组件，但这些组件都不是为支持现在可以通过临床级测试获得的大规模基因组测序数据而设计的。因此，各机构必须进行大量投资，升级其基础设施，以支持基因组数据的管理和向保健提供者提供基于基因组的临床建议。

为了支持梅奥诊所药物基因组学的临床实施，在电子病历系统中对患者基因组数据的表示、存储和传递做出了许多决定。在大多数情况下，尽可能地利用了现有系统的能力。

例如，基因组测试结果在一份详细的、基于文本的报告中进行描述，供人类使用，该报告作为扫描文档存储在EHR中，就像任何其他实验室测试一样。然而，这些结果的可计算形式需要作为药物基因警报的触发标准，因此有必要将关键摘要结果作为离散数据元素加载到EHR中。这些数据被添加到EHR中的患者问题和/或过敏列表中，CDS规则引擎可以访问这两个列表。

利用已发布的临床指南和专家的意见，CIM药物基因组学工作组定义了CDS规则的功能需求，随后由企业CDS团队作为可执行规则实施。当满足某些触发条件时，规则会发出警报，例如当为具有给定药物基因组学测试结果的患者订购特定药物时。这些警报通常是“主动”警报，它们会中断临床工作流程，并向提供者提供信息，以确保在做出药物治疗决策时考虑到患者的药物基因组学测试结果。

临床信息学家的机会比比皆是
梅奥诊所实施的18个药物基因警报——世界上最大的警报之一——证明了使用患者基因组数据指导药物治疗的可行性。从这项工作中吸取的经验教训确定了许多机会，可以加强该组织的电子病历基础设施，以更全面地支持药物基因组学，更广泛地支持基于基因组学的精准医学。特别是，显然需要在电子病历设计和基因组数据和知识表示标准方面取得进展。

例如，电子病历的设计并不是为了存储现代基因组测序系统产生的庞大而复杂的数据。存储这些数据需要专门的系统，可以很容易地集成到现有的电子病历中，类似于用于存储放射学图像的系统。其次，目前用于存储和显示传统实验室检测结果的方法通常仅在有限的时间内具有临床相关性，不容易支持适用于患者整个一生的基因组结果。

此外，问题和过敏清单不能表达临床背景或基因组结果固有的风险程度(例如，如果患者暴露于特定药物，不良反应的风险增加)。最后，与大多数静态的实验室测试不同，随着我们对生物学理解的提高，对基因组测试结果的解释可以随着时间的推移而改变;因此，电子病历还必须支持基因组检测结果的动态重新解释(以及与重新解释相关的证据和来源)。

目前，临床基因组数据和知识的表达标准较少。尽管联邦公报45 CFR Part 170(“健康信息技术标准、实施规范、认证标准和健康信息技术认证计划”)规定了电子病历必须支持的标准，以满足有意义的使用要求，但数据和术语标准仅对基因组学提供有限的支持。

特别是，需要强有力的标准来表达临床基因组测试的结果，包括原始结果和解释，这是明确和可计算的。表达基因组知识也需要标准，这些知识用于将原始结果转化为解释。最后，在一种与HER无关的可移植格式中表达基因组CDS规则的标准缺失。

一些组织正在努力填补这些空白，这些空白如果得到填补，将改善互操作性，并使卫生保健机构之间能够共享数据和知识。

药物基因组学在梅奥诊所和其他地方的临床实施提供了宝贵的机会，探索将基因组数据整合到电子病历中的方法，并开发系统，将这些数据提供给护理点的提供者。从这些努力中吸取的教训还指出了现有系统能力方面的差距。

改进电子病历的设计和制定基因组数据和知识的表示标准，将有助于卫生保健摆脱“一次一个基因”的实施模式，并使我们能够将我们的努力扩大到整个基因组的水平。这将使我们更接近于将人类基因组计划催化的理解进展转化为常规临床实践，并实现精准医学的承诺。

- Robert Freimuth博士，梅奥诊所医学院生物医学信息学助理教授。

-王烈伟，医学博士，梅奥医学院药理学教授。

Richard Weinshilboum，医学博士，癌症基因组学Mary Lou and John H. Dasburg教授，梅奥医学院医学和药理学教授，梅奥诊所个体化医学中心药物基因组学项目主任。